抗生素合理使用原则

2021-01-19

抗生素合理使用原则

 

细菌对抗生素耐药的问题已经成为临床和科研工作中的热点问题,越来越得到世界范围内有识之士的关注,也受到各国政府高层的重视,2001年已作为专题报告被世界卫生组织总干事提出。 我国临床不合理使用药物情况非常严重,尤其是抗生素,细菌耐药性的产生与滥用抗生素关系密切。近来发现,动物使用抗生素也是导致病原菌耐药的原因,但受到的重视不够。不合理使用抗生素还可以加重药物不良反应。近年来,院内感染的病原菌耐药情况日趋严重,社区感染的常见病原菌各有其特点。进行耐药机制研究是控制耐药的途径之一。 用药是指始于正确诊断,对症下药,正确开方(医嘱),妥善调配,患者遵嘱,随访负责,灵活调整治疗方案的一体化过程。 此过程以完整的用药系统为依托,该系统是医、药、护、技、管理者、患者或其监护人在职责范围内参与合理用药(rationaluseofdrugs,RUD)的完整流程,形成体系,以达到药疗的最佳效果。RUD的生物医学标准(WHO与美国卫生科学管理中心-MSH,1997)是:药物无误;指征适宜;疗效、安全性、使用、价格对患者适宜;剂量、用法、疗程妥当;用药对象适当;无禁忌证,不良反应小;药品调配与提供用药信息无误;患者遵从医嘱。这7项标准以安全、有效、经济为基本目的。

 

一、我国不合理用药的表现与问题WHO认为全球有1/3患者死于不合理用药,与发展中国家缺医少药、有限资源严重浪费有关。 我国不合理用药 (irrationaluseofdrugs,IRUD)的问题比自认IRUD普遍而严重的美国更严重。肺部感染抗生素滥用现象普遍,成本效果差,耐药菌问题严重,用药者中进行细菌培养与药敏的病例不足10%。疾病平均误诊率高达2718%,恶性肿瘤、肺外结核误诊率占40%。医保覆盖面不及总人口一成, 卫生资源配置不合理,对初级卫生保健与RUD重要关系的认识比较薄弱。宏观上还没有建立有效的用药系统。我国常见IRUD主要有:适应证不明确,用药禁忌,剂量过大或过小,疗程过长或过短,用药种类与复方过多,用药不计成本效果,随访与遵从医嘱差。抗感染药合理使用率不足50%,大医院药费开支前50位半数为抗生素,甚至前10位全为抗生素。解热镇痛药适应证不符,疗程过长,低热或已退热仍在用药者普遍存在。激素适应证过宽,不良反应偏多。抗高血压药使用不规范。抗癌药的使用合乎治疗规范者也仅占两成。注射剂使用过宽,合用配伍禁忌者多(10%~30%)。中草药处方者懂中医者少,中西药合用情况混乱, 用药品种过多。我国住院者因IRUD导致或促成死亡者占住院死亡的比例,据武汉、北京及长沙等地医院报告各为11%、17%及5%。常见的致命原因有:水及电解质紊乱,急性肺水肿,消化道出血,肝肾衰竭(异烟肼、氨基糖苷类、氯霉素、四环素、神经节阻滞药未减量或停用),心血管并发症,抗感染药滥用致二重感染或致命性相互作用,低血糖昏迷等。不少是因抗感染药物使用不合理而引起。美国1966至1996年30年间药物严重不良反应及致死者平均占住院患者的 617%及0132%,居美国死因第4位,占人口的1/2200。作者等对国内9所综合医院住院死亡病例的调查表明,200例死亡病例中至少有22例 (11%)的死亡系不合理用药(主要是违反禁忌证)所导致或促成。

二、对策

1.制定国家药物政策(nationaldrugpolicy,NDP):NDP是政府给医药界提出的目标、行动准则、工作策略与方法的指导性文件,以利政府各部门及社会各界协调行动。目前151个国家已有66个制订了官方NDP文件。我国尚未制定NDP,应尽快安排,加强立法与监督保障RUD。 

2.加强执行《药品管理法》与《药品不良反应监测管理办法》的力度:修订后的《药品管理法》针对药品购销中收受回扣或其他利益作出了禁止性规定。《药品不良反应监测管理办法》规定药品生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告发现的药品不良反应,国家鼓励报告者,惩罚知情不报者。

3.完善基本药物政策:基本药物目录、国家处方集、治疗指南是推动基本药物政策、实现RUD的3种配套工具。最重要的是落实以基本药物目录和国家处方集为基础的国家治疗指南,提高遴选基本药物与编写指南的水平,遏制回扣决定选药的歪风。

4.落实抗生素使用管理办法BlushRUD最严重问题是滥用抗生素。各部门制定的抗生素使用管理办法应得到落实。对广大处方者的用药水平与知识应定期考查,实施有期限的处方权证书制度。

5.推行国家药品采购管理规范与药品调配管理规范:这两个规范从源头(采购)和出口(窗口发药)上为RUD把关,前者在我国还刚开始,应迅速推广;后者尚未出台,应及早制定,认真执行。

6.加强社会科学研究与德育措施:医疗卫生工作是以社会人群为对象的工作。我国社会医学(包括药学)的研究与应用落后于发达国家,甚至没有明确医学是社会科学与自然科学相交叉的学科。要倡导无德不为医,大力进行诚信教育并加大对无诚信者的惩戒力度。医务人员首先应是有良好教养的人士。

7.在校教育与继续教育要增补RUD课程:卫生教材普遍缺乏RUD的内容。药学教育除应按临床药师、社区药师、制药工程师进行面向医院、社区、药厂的定向培养外,医学院校的教学、各级医师的继续教育内容中都应无例外地加大RUD课程的比重。

8.积极参与改革:城镇职工医疗保险、医疗机构及药品生产流通体制改革已全面展开,将使RUD大环境得到改善。改革目的是造福患者、让利于民,废除以药养医,以利卫生事业可持续发展。

9.建立完善的用药系统:目前只有极少数患者能受到从就诊到随访诸环节连贯的RUD服务,绝大多数看病过程以开处方为结束。应逐步实行一、二、三级医院有机组合的医院集团,以建成完善的合理用药一体化服务系统。

10.依托信息技术:在电脑处方网络上设置RUD监测及指标系统,能减少IRUD,对管理者也很有帮助。

 

新生儿应用抗生素的注意事项

 

新生儿体内许多酶系统不足或缺乏,以致抗生素的体内代谢过程与其他年龄组有很大不同。

如氯霉素需通过肝脏葡萄糖醛酰转移酶的作用与葡萄糖醛酸结合而灭活。新生儿期由于该酶活性不足,造成氯霉素游离血浓度增高,加上肾脏排泄差,使血中结合的和游离的氯霉素浓度明显升高,有可能发生循环衰竭( 灰婴综合征 )。又如葡萄糖醛酰转移酶可催化胆红素和葡萄糖醛酸的结合,新霉素对该酶具有抑制作用,并可阻抑胆红素自胆汁中排出,新生儿此酶不足,排泄胆汁的能力又差,因此新生儿期用新霉素可导致游离胆红素升高而使新生儿黄疸加重,甚至产生胆红素脑病( 核黄疸 )。

小儿年龄越小,细胞外液所占的比例越大,如新生儿细胞外液占体重的40%~50%,11岁时占30%,14岁以上才接近成人20%~25%的水平。

由于细胞外液所占比例大,药物的分布容积大和体表面积大,故新生儿抗菌药物用量较按体重计算的剂量略高。同时排泄相对也缓慢,致药物的生物半衰期延长。

有些抗菌药物( 如先锋必、菌必治、磺胺类 )与血浆蛋白的结合率较高,新生儿期这种结合能力较弱,故游离抗菌药物浓度较高,易进入组织中。此外,药物与血浆蛋白结合,可夺去胆红素的结合部位,使胆红素游离,而易进入组织,如胆红素沉着在脑组织,则产生胆红素脑病。

新生儿肾功能不良是影响药代动力学的重要因素,许多抗生素,如青霉素类、氨基糖甙类抗生素主要由肾排出,由于新生儿肾小球滤过率低,药物排出少,血浓度高和半衰期延长,易致中毒。

如新生儿应用过量的链霉素或卡那霉素,可致永久性耳聋;哌啶酸可致代谢性酸中毒。故给药间隔时间可以延长。由于肝酶活性不足,一些主要经肝代谢和肾排泄的药物应慎用,必须使用时应减量或进行血药浓度监测。

新生儿对化学刺激耐受性差,肌内注射给药易引起局部硬结而影响吸收,故新生儿不宜肌内注射给药。

 

小儿肺炎的抗生素疗法

 

1、抗生素的经验治疗

(1)社区获得性肺炎(CAP)的抗生素治疗选用的抗生素至少应覆盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,病情严重者还应覆盖金黄色葡萄菌。

轻-中度CAP:首选青霉素或羟氨苄青霉素或1代头孢类抗生素(头孢克拉定、头孢唑啉等)次选第2代口服头孢菌素。如病原菌为支原体、衣原体或百日咳杆菌者克选用大环内酯类抗生素。

重症CAP:需住院,可视患儿情况选用一下的方案。

a 羟氨苄青霉素+克拉维酸或氨苄青霉素+舒巴坦。

b 头孢呋新或头孢曲松或头孢噻肟。

c 苯唑青霉素或氯唑青霉素。适用于考虑为MRSA、MSSE肺炎者。

d 大环内酯类+头孢曲松或头孢噻肟。适用于重症细菌性肺炎或高度怀疑合并支原体、衣原体感染者。(2)医院获得性肺炎(HAP)的抗生素治疗

轻-中度HAP:可选用上列重症CAP的a/b/c/d,也可选用以下方案

e 方案a/b/c/d+克林霉素或甲硝唑,适用于考虑合并厌氧菌感染者。

f 替卡西林+克拉维酸或派拉西林+他佐巴坦,适用于考虑维假铜绿单胞菌感染者轻-中度HAP并存多种危险因素,可以参考重症HAP的治疗方案重症HAP:可视患儿的情况选用f或g--j方案之一。

g 头孢他定或头孢哌酮或(头孢哌酮+舒巴坦)或头孢吡肟,适用于考虑为铜绿假单胞菌等革兰隐形菌感染者。

h 方案f/g+氨基糖苷类,限用于6岁以上患儿或病情严重、必须使用氨基糖苷药物者。

i 亚安培南或美洛培南,适用于考虑为ESBLs细菌感染者

j 方案f/g/h+万古霉素,针对极重HAP和考虑为MRSA、MSSE肺炎者2、病原菌衣明确时的抗生素使用

(1)、肺炎链球菌青霉素敏感者首选青霉素或羟氨苄青霉素;青霉素低度敏感者仍可首选青霉素,但剂量要加大,也可选用1、2代头孢菌素类,备选头孢曲松或头孢噻肟或万古霉素;青霉素高度耐药者或存在危险因素者选用万古霉素或头孢曲松或头孢噻肟。

(2)、流感嗜血杆菌首选啊=羟氨苄青霉素+克拉维酸或羟氨苄青霉素+舒巴坦,备选2、3代头孢菌素或新大环内酯类药物(罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)。

(3)、葡萄球菌 MSSA、MSSE首选苯唑青霉素或氯唑青霉素,备选2或3代头孢菌素;MRSA、MRSE首选万古霉素或联用利福平。

(4)、卡他莫拉菌 首选羟氨苄青霉素+克拉维酸,备选2或3代头孢菌素或新大环内酯类药物。

(5)、肠杆菌科 首选头孢曲松或头孢噻肟,备选替卡西林+克拉维酸或氨曲南或亚安培南或4代头孢菌素如头孢吡肟等。

(6)、铜绿假单胞菌首选替卡西林+克拉维酸或派拉西林+他佐巴坦或美洛西林或头孢他定或头孢哌酮+舒巴坦或头孢吡肟,备选氨基糖苷类联用氨曲南或亚安培南。

(7)、B族链球菌 首选青霉素或羟氨苄青霉素或氨苄青霉素,青霉素剂量要加大。

(8)、厌养菌 首选青霉素联用克林霉素或甲硝唑,或羟氨苄青霉素+克拉维酸或氨苄青霉素+舒巴坦。

(9)、单核细胞增多性李斯特菌 首选羟氨苄青霉素或氨苄青霉素。

(10)、嗜肺军团菌 首选红霉素、新一代大环内酯类药物,病情严重者科衣联用利福平。

(11)、百日咳杆菌、支原体、衣原体 首选大环内酯了药物。

(12)、真菌首选氟康唑)(适用于隐球菌、念球菌、组织胞浆菌)、咪康唑(适用于对芽生菌属、念球菌、隐球菌、组织胞浆菌),备用二性霉素B、5-氟胞嘧啶、伊曲康唑(适用于念球菌、隐球菌)。3、抗生素的疗效评估

在初选抗生素的治疗的48h左右应对病情核疗效进行评估,有效者表现为体温下降、全省身症状及呼吸症状有所改善;如治疗72h症状无改善或一度改善又加重,应视为无效。并重新评估肺炎的诊断,如仍诊断为肺炎者初次治疗无效的可能原因有:1初选抗生素未能覆盖致病菌;2抗生素浓度处于有效浓度之下;3细菌耐药;4特殊病原菌感染,如真菌、病毒、卡氏肺孢子虫;5患儿存在免疫缺陷的可能;6医源感染灶存在于体内。必要时应重复病原体的检查,或采用纤维支气管镜、肺穿刺等侵入性检查技术,取得标本检测核培养,以明确病源及其对抗生素的敏感性,而调整治疗方案。4、常用抗生素的疗程

抗生素一般用至热退且主要呼吸症状明显改善后3--7天。肺炎链球菌肺炎疗程为7--10天;流感嗜血杆菌肺炎14天左右;葡萄球菌肺炎疗程尤其由MRSA、 MRSE引起者疗程应适当延长,平均28天左右;肠杆菌肺炎14--21天左右;铜绿假单胞菌肺炎14--28天左右;支原体、衣原体肺炎、嗜肺军团菌肺炎需21天或更长;真菌性肺炎疗程则需1--2个月左右。

 

 

参考作者:广州军区广州总医院药学部,陈晨医师

 

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